Сравнительный анализ липидома и транскриптома мозолистого тела головного мозга при шизофрении и в здоровом состоянии

ВВЕДЕНИЕ: Функциональные и структурные исследования мозга свидетельствуют о важной роли изменений белого вещества при шизофрении. Однако исследований молекулярных изменений в белом веществе, связанных с заболеванием, недостаточно.

ЦЕЛЬ: Изучить липидомный и транскриптомный составы мозолистого тела головного мозга при шизофрении и в норме, включая анализ большего числа биохимических классов липидных соединений и их пространственного распределения в срезах мозга, с помощью данных транскриптома. Объединить результаты различных молекулярных подходов для создания комплексной молекулярной картины заболевания.

МЕТОДЫ: Исследовали 8 образцов мозговой ткани: 4 от здоровой контрольной группы (КГ) + 4 от больных шизофренией (Ш) с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (ВЭЖХ-МС) и секвенирования транскриптома. Дополнительно 6 образцов мозговой ткани (3 КГ + 3 Ш) проанализировали с помощью масс-спектрометрической визуализации с использованием матрично-активированной лазерной десорбции/ионизации (МАЛДИ-МС). Это позволило выявить относительное количество мРНК и липидов в образцах мозговой ткани, а также определить пространственное распределение некоторых липидов в срезах мозга.

РЕЗУЛЬТАТЫ: Исследование на основании данных масс-спектрометрических методов выявило общую тенденцию к относительно более низкому количеству липидов в мозолистом теле при шизофрении. Измерение количества липидов в образцах мозговой ткани пациентов с шизофренией с помощью ВЭЖХ-МС показало различия в уровнях липидов всех 9 классов. Кроме того, 7 из них имели относительно более низкую медианную интенсивность. Результаты методов ВЭЖХ-МС и МАЛДИ-МС продемонстрировали высокую степень соответствия. Анализ транскриптома определил 1202 дифференциально экспрессируемых гена. Они составляют 4 функциональных модуля, один из которых связан с метаболизмом липидов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Мы обнаружили в мозолистом теле головного мозга пациентов с шизофренией ряд изменений липидома и транскриптома, которые внутренне консистентны, а также хорошо согласуются с предыдущими выводами о липидоме белого вещества при шизофрении и дополняют их. Полученные в исследовании данные указывают на биологические процессы, которые могут претерпевать изменения во время развития патологии, и расширяют знания о существующем спектре молекулярных изменений, связанных с шизофренией.

1. Wang D, Sun X, Maziade M, et al. Characterising phospholipids and free fatty acids in patients with schizophrenia: A case-control study. World J Biol Psychiatry. 2021;22(3):161–174. doi: 10.1080/15622975.2020.1769188
2. Schmitt A, Wilczek K, Blennow K, et al. Altered thalamic membrane phospholipids in schizophrenia: a postmortem study. Biol Psychiatry. 2004;56(1):41–45. doi: 10.1016/j.biopsych.2004.03.019
3. Miyahara K, Hino M, Shishido, et al. Identification of schizophrenia symptom-related gene modules by postmortem brain transcriptome analysis. Transl Psychiatry. 2023;13(1):144.doi: 10.1038/s41398-023-02449-8
4. Türk Y, Ercan I, Sahin I, et al. Corpus callosum in schizophrenia with deficit and non-deficit syndrome: a statistical shape analysis. Gen Psychiatr. 2021;34(6):e100635. doi: 10.1136/gpsych-2021-100635
5. Wang P, Jiang Y, Hoptman MJ, et al. Structural–functional connectivity deficits of callosal–white matter–cortical circuits in schizophrenia. Psychiatry Res. 2023;330:115559. doi: 10.1016/j.psychres.2023
6. Yoon JH, Seo Y, Jo YS, et al. Brain lipidomics: From functional landscape to clinical significance. Sci Adv. 2022;8(37):eadc9317. doi: 0.1126/sciadv.adc9317
7. Shimamoto-Mitsuyama C, Nakaya A, Esaki K, et al. Lipid Pathology of the Corpus Callosum in Schizophrenia and the Potential Role of Abnormal Gene Regulatory Networks with Reduced Microglial Marker Expression. Cereb Cortex. 2021;31(1):448–462. doi: 10.1093/cercor/bhaa236
8. Esaki K, Balan S, Iwayama Y, et al. Evidence for Altered Metabolism of Sphingosine-1-Phosphate in the Corpus Callosum of Patients with Schizophrenia. Schizophr Bull. 2020;46(5):1172–1181. doi: 10.1093/schbul/sbaa052
9. Zhao X, Zhang S, Sanders AR, et al. Brain Lipids and Lipid Droplet Dysregulation in Alzheimer’s Disease and Neuropsychiatric Disorders. Complex Psychiatry. 2023;9(1-4):154–171. doi: 10.1159/000535131
10. Xu K, Zheng P, Zhao S, et al. Altered MANF and RYR2 concentrations associated with hypolipidemia in the serum of patients with schizophrenia. J Psychiatr Res. 2023;163:142–149. doi: 10.1016/j.jpsychires.2023.05.044
11. Fizíková I, Dragašek J, Račay P. Mitochondrial Dysfunction, Altered Mitochondrial Oxygen, and Energy Metabolism Associated with the Pathogenesis of Schizophrenia. Int J Mol Sci. 2023;24(9). doi: 10.3390/ijms24097991
12. Ghosh S, Dyer RA, Beasley CL. Evidence for altered cell membrane lipid composition in postmortem prefrontal white matter in bipolar disorder and schizophrenia. J Psychiatr Res. 2023;95:135–142. doi: 10.1016/j.jpsychires.2017.08.009
13. Howes OD, Onwordi EC. The synaptic hypothesis of schizophrenia version III: a master mechanism. Mol Psychiatry. 2023;28(5):1843–1856. doi: 10.1038/s41380-023-02043-w
14. Hussain G, Anwar H, Rasul A, et al. Lipids as biomarkers of brain disorders. Crit Rev Food Sci Nutr. 2020;60(3):351–374. doi: 10.1080/10408398.2018.1529653
15. Perez JM, Berto S, Gleason K, et al. Hippocampal subfield transcriptome analysis in schizophrenia psychosis. Mol Psychiatry. 2021;26(6):2577–2589. doi: 10.1038/s41380-020-0696-6
16. Lindholm Carlström E, Niazi A, Etemadikhah, et al. Transcriptome Analysis of Post-Mortem Brain Tissue Reveals Up-Regulation of the Complement Cascade in a Subgroup of Schizophrenia Patients. Genes (Basel). 2021;12(8). doi: 10.3390/genes12081242
17. Mai JK, Majtanik M, Paxinos G. Atlas of the Human Brain. Cambridge: Academic Press; 2015.
18. Khrameeva E, Kurochkin I, Han D, et al. Single-cell-resolution transcriptome map of human, chimpanzee, bonobo, and macaque brains. Genome Res. 2020;30(5):776–789. doi: 10.1101/gr.256958.119
19. Greene CS, Krishnan A, Wong AK, et al. Understanding multicellular function and disease with human tissue-specific networks. Nat Genet. 2015;47(6):569–576. doi: 10.1038/ng.3259
20. Senko D, Gorovaya A, Stekolshchikova E, et al. Time-Dependent Effect of Sciatic Nerve Injury on Rat Plasma Lipidome. Int J Mol Sci. 2022;23(24):15544. doi: 10.3390/ijms232415544
21. Osetrova M, Zavolskova M, Mazin P, et al. Mass spectrometry imaging of two neocortical areas reveals the histological selectivity of schizophrenia-associated lipid alterations. Consort Psychiatr. 2024;5(3):4–16. doi: 10.17816/CP15488
22. Hamazaki K, Maekawa M, Toyota T, et al. Fatty acid composition of the postmortem corpus callosum of patients with schizophrenia, bipolar disorder, or major depressive disorder. Eur Psychiatry. 2017;39:51–56. doi: 10.1016/j.eurpsy.2016.05.007
23. Senko D, Efimova O, Osetrova M, et al. White matter lipidome alterations in the schizophrenia brain. Schizophrenia (Heidelb). 2024;10(1):123. doi: 10.1038/s41537-024-00542-5
24. Kelly S, Jahanshad N, Zalesky A, et al. Widespread white matter microstructural differences in schizophrenia across 4322 individuals: results from the ENIGMA Schizophrenia DTI Working Group. Mol Psychiatry. 2018;23(5):1261–1269. doi: 10.1038/mp.2017.170
25. Smirnova LP, Yarnykh VL, Parshukova DA, et al. Global hypomyelination of the brain white and gray matter in schizophrenia: quantitative imaging using macromolecular proton fraction. Transl Psychiatry. 2021;11(1):365. doi: 10.1038/s41398-021-01475-8
26. Iwatani J, Ishida T, Donishi T, et al. Use of T1-weighted/T2-weighted magnetic resonance ratio images to elucidate changes in the schizophrenic brain. Brain Behav. 2015;5(10):e00399. doi: 10.1002/brb3.399
27. Carreira Figueiredo I, Borgan F, Pasternak O, et al. White-matter free-water diffusion MRI in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Neuropsychopharmacology. 2022;47(7):1413–1420. doi: 10.1038/s41386-022-01272-x
28. Tkachev A, Stekolshchikova E, Vanyushkina A, et al. Lipid Alteration Signature in the Blood Plasma of Individuals With Schizophrenia, Depression, and Bipolar Disorder. JAMA Psychiatry. 2023;80(3):250–259. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2022.4350
29. Solberg DK, Bentsen H, Refsum H, et al. Lipid profiles in schizophrenia associated with clinical traits: a five year follow-up study. BMC Psychiatry. 2016;16(1):299. doi: 10.1186/s12888-016-1006-3
30. Valdés-Tovar M, Rodríguez-Ramírez AM, Rodríguez-Cárdenas L, et al. Insights into myelin dysfunction in schizophrenia and bipolar disorder. World J Psychiatry. 2022;12(2):264–285. doi: 10.5498/wjp.v12.i2.264
31. Davis KL, Stewart DG, Friedman JI, et al. White matter changes in schizophrenia: evidence for myelin-related dysfunction. Arch Gen Psychiatry. 2003;60(5):443–456. doi: 10.1001/archpsyc.60.5.443
32. Liang Q, Jiang Y, Shieh AW, et al. The impact of common variants on gene expression in the human brain: from RNA to protein to schizophrenia risk. bioRxiv [Preprint]. 2023:2023.06.04.54363. doi: 10.1101/2023.06.04.543603
33. Mekiten O, Yitzhaky A, Gould N, et al. Ribosome subunits are upregulated in brain samples of a subgroup of individuals with schizophrenia: A systematic gene expression meta-analysis. J Psychiatr Res. 2023;164:372–381. doi: 10.1016/j.jpsychires.2023.06.013
34. Vitale I, Pietrocola F, Guilbaud E, et al. Apoptotic cell death in disease-Current understanding of the NCCD 2023. Cell Death Differ. 2023;30(5):1097–1154. doi: 10.1038/s41418-023-01153-w
35. Borrie SC, Bagni C. Neurons acetylate their way to migration. EMBO Rep. 2016;17(12):1674–1676. doi: 10.15252/embr.201643427
36. Tsuji Y, Kerever A, Furukawa T, et al. Diffusion magnetic resonance tractography-based evaluation of commissural fiber abnormalities in a heparan sulfate endosulfatase-deficient mouse brain. Magn Reson Imaging. 2022;88:123–131. doi: 10.1016/j.mri.2022.01.017
37. Lam P, Newland J, Faull RLM, et al. Cation-Chloride Cotransporters KCC2 and NKCC1 as Therapeutic Targets in Neurological and Neuropsychiatric Disorders. Molecules. 2023;28(3):1344. doi: 10.3390/molecules28031344
38. Hui KK, Chater TE, Goda Y, et al. How Staying Negative Is Good for the (Adult) Brain: Maintaining Chloride Homeostasis and the GABA-Shift in Neurological Disorders. Front Mol Neurosci. 2022;15:893111. doi: 10.3389/fnmol.2022.893111
39. Zhang Y, Yin J, Yan H, et al. Correlations between omega-3 fatty acids and inflammatory/glial abnormalities: the involvement of the membrane and neurotransmitter dysfunction in schizophrenia. Front Cell Neurosci. 2023;17:1163764. doi: 10.3389/fncel.2023.1163764
40. Gao Y, Hu X, Wang D, et al. Association between Arachidonic Acid and the Risk of Schizophrenia: A Cross-National Study and Mendelian Randomization Analysis. 2023;15(5):1195. doi: 10.3390/nu15051195
41. Le ATP, Higuchi Y, Sumiyoshi T, et al. Analysis of polyunsaturated fatty acids in antipsychotic-free individuals with at-risk mental state and patients with first-episode schizophrenia. Front Psychiatry. 2023;14:1188452. doi: 10.3389/fpsyt.2023.1188452
42. Yamamoto Y, Owada Y. Possible involvement of fatty acid binding proteins in psychiatric disorders. Anat Sci Int. 2021;96(3):333–342. doi: 10.1007/s12565-020-00598-0